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爱游戏体育app意甲赞助商:【邵长伦课题组】在海洋天然药物成药性研究方面取得新进展

作者:蔡超时间:2022-09-15

 近日,爱游戏体育app意甲赞助商、海洋药物教育部重点实验室邵长伦教授课题组在药学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry(《药物化学杂志》)上报道了题为“Design and Characterization of a Natural Arf-GEFs Inhibitor Prodrug CHNQD-01255 with Potent Anti-Hepatocellular Carcinoma Efficacy In Vivo体内抗肝癌天然Arf-GEFs抑制剂前药CHNQD-01255的设计合成和表征》)的最新科研成果。该研究首次完成了抗肿瘤海洋候选药物CHNQD-01255的设计合成、处方制剂、体内外药效、药代、组织分布及安全性评价等工作。

 海洋天然产物因其结构新颖、活性显著,是创新药物的重要化合物来源。研究团队前期研究中,从一株海洋来源真菌Penicillium sp.中发现了具有显著抗肿瘤活性的天然大环内酯化合物brefeldin A,其作为一种Arf-GEFs抑制剂 (Arf-GEFs inhibitor) 和高尔基体干扰剂 (Golgi-disturbing agent),使其成为抗肿瘤药物研发的重要先导化合物。然而,因其溶解度差、毒性大、药代动力学性质不理想等问题,限制了其开发应用。

 该课题组在已有工作基础上,进一步发现药物先导分子CHNQD-01255具有显著的体外抗肝细胞癌活性 (HepG2, IC50 = 0.1 μM; BEL-7402, IC50 = 0.08 μM),且溶解度相比BFA提高了至少10 (15?20 mg/mL vs 1?1.5 mg/mL);其水溶液在高温、光照和酸碱条件下均保持良好的稳定性。体内药效学研究发现,CHNQD-0125545 mg/kg剂量下(p.o., QD, 21 d)对人肝癌HepG2裸鼠异种移植瘤生长具有显著的抑制作用,肿瘤生长抑制率 (TGI%) 61.0%。该化合物在小鼠体内碳酸酯键迅速断裂,快速且高效转化为brefeldin A,增加了其血浆暴露量,延长了半衰期 (T1/2 = 9.05 h, i.v.),大大提高了brefeldin A的生物利用度 (F = 18.96%, p.o.)。毒性试验中,该化合物对小鼠的最大耐受剂量 (MTD) 分别大于750 mg/kg (p.o.) 100 mg/kg (i.p.),安全窗口明显。另外,CHNQD-01255hERG钾通道几乎无阻滞作用 (IC50 > 30 μM),心脏毒风险低。由此可见,CHNQD-01255具备开发成为安全有效的新型抗肝癌海洋药物的潜力。上述研究为新型抗肝癌先导化合物的发现提供重要实体分子,也为海洋天然药物资源发现与可持续利用做出有益探索与实践积累。

图注  抗肝癌天然Arf-GEFs抑制剂前药CHNQD-01255的设计制备及成药性评价

       邵长伦课题组聚焦国家开发重大创新药物的战略需求,长期专注于海洋天然药物的发现与优化研究,团队开展了从天然产物的发现、药源问题的解决、衍生物的制备、合成路线的优化、先导化合物的克级合成到成药性评价的系统研究工作,取得了一系列的研究成果,先后申请了多项国内外专利 (CN 112851622 A; CN 112851647 A; CN 112851648 A; US 2021/0403458 A1; US 2022/0064138 A1),为该类抗肿瘤活性海洋天然产物的药物开发与利用提供了物质保障,也为我国蓝色药库开发计划提供了重要的具有自主知识产权的实体分子。

       爱游戏体育app意甲赞助商为通讯单位,邵长伦教授为通讯作者,爱游戏体育app意甲赞助商博士生姜瑶瑶为第一作者,王长云教授、顾玉诚教授、魏美燕副教授、硕士生高阳、许颖和博士生刘建玉为共同作者。相关工作得到中央高校基本科研业务费、国家优秀青年基金、海洋试点国家实验室鳌山人才、泰山学者青年专家和先正达博士生奖学金等项目的资助。

       文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00532



       

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